用於癌症治療的第三代抗體藥物偶聯物–平衡法

話題分享 219 2021-07-12

用於癌症治療的第三代抗體藥物偶聯物–平衡法

  第二代ADC仍然存在的挑戰

  第二代ADC並非沒有挑戰。值得注意的是,由於隨機耦合策略,狹窄的治療指數,有限的實體瘤穿透力和耐藥性的發展,最終ADC在藥物-抗體比率(DAR)方面的異質性繼續推動該領域的進一步發展。負載物與mAb的“傳統”化學結合是通過溶劑暴露的賴氨酸殘基(通過琥珀酰亞胺酯衍生化)或鏈間半胱氨酸殘基(馬來酰亞胺化學)發生的,在兩種情況下均導致DARs(0-8)的平均分佈為,結合偶聯位點的異質性。DAR> 4的ADC種類具有增加的聚集趨勢,對體內表徵和清除率產生負面影響肺腺癌 治療

  藥物接頭特性,血清穩定性和ADC在人類中的治療指標之間的關係很複雜,臨床前囓齒動物模型並不總是能反映出來。ADC接頭大致可裂解:通過細胞內穀胱甘肽(N-琥珀酰亞胺基-4- [2-吡啶基二硫基]戊酸酯[SPP]; N-琥珀酰亞胺-4- [2-吡啶基二硫代]丁酸酯[SPDB])二硫化物還原不穩定的連接子[AcBut]),或通過肽酶活性(纈氨酸-瓜氨酸二肽[VC]),且不可裂解:主要是硫醚連接子(N-琥珀酰亞胺基-4- [N-馬來酰亞胺基甲基]環己烷-1-羧酸酯[MCC])細胞內代謝產物的親水性阻止了其擴散到細胞外環境中並導致“旁觀者”的殺傷。具有不可裂解的連接子的ADC在囓齒動物中表現出更高的血清穩定性,其肝臟代謝產物的解毒能力降低,這與可裂解的連接子相比,體重減輕有所降低,這是顯而易見的。在人類中 取決於接頭的穩定性,圖片的清晰度不夠清晰,且存在不同的劑量限制毒性(DLT),對更好的不穩定接頭的耐受性更好。另外,接頭的疏水性和間隔區長度也影響接頭的穩定性,清除率以及與多藥耐藥性轉運蛋白的相互作用第三代標靶藥

  有趣的是,第二代ADC的體內毒性通常不是針對靶標的。臨床毒性包括肝毒性,周圍神經病變,血小板減少症和眼毒性,ADC針對不同的靶點,但具有常見的藥物接頭設計,共有毒性,提示該藥物接頭的性質對其有貢獻。特別是,具有可裂解連接子(SPDB-DM4或VC-MMAE)的細胞可滲透性微管蛋白抑製劑經常引起周圍神經病變,而不可裂解連接子通常會觸發血液學毒性,這可能是由於劑量增加以及與造血細胞上Fcγ受體的相互作用所致。不良事件似乎是兩種類型的連接子和有效載荷所共有的,這表明持續的總體微管蛋白抑製劑暴露是決定性因素。

其他:

手術適合您的肺癌治療方法嗎?