WT1疫苗臨床試驗：全球最新進展與關鍵成果解析

WT1疫苗在全球臨床研究中的重要地位

癌症免疫療法的興起為許多難治性腫瘤患者帶來了新的曙光，而在眾多免疫治療策略中，針對WT1（Wilms tumor 1）蛋白的疫苗研發，無疑佔據著極其關鍵的地位。WT1是一種在胚胎發育過程中表現的轉錄因子，正常情況下，除了腎臟、性腺與某些造血細胞外，成年個體的大部分組織中表現量極低；然而，在包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合症（MDS）、多發性骨髓瘤，以及肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳癌等實體瘤中，WT1蛋白卻呈現出高度且廣泛的過度表現。這種在癌細胞與正常組織間表現量的巨大差異，使其成為一個極為理想的腫瘤相關抗原（TAA）標靶。更重要的是，WT1被證實參與了腫瘤細胞的增殖、分化抑制與抗凋亡過程，因此針對WT1的免疫攻擊不僅能辨識並殺死癌細胞，更可能從根源上阻斷腫瘤的惡性進程。全球各地的臨床前研究與早期的臨床試驗已反覆證實，透過疫苗誘導出針對WT1特異性的細胞毒性T淋巴球（CTL），能夠在體內產生有效的抗腫瘤免疫應答。正因如此，世界衛生組織（WHO）所屬的癌症免疫療法協會曾將WT1評選為僅次於NY-ESO-1的「第二重要腫瘤抗原」，且在白血病治療領域，WT1甚至被認為是「最優先」的治療靶點之一。目前，以日本、美國與歐盟為首的多個國家，正積極投入大量資源進行wt1疫苗的臨床轉化研究，尤其在亞洲地區，由於白血病與部分消化系統腫瘤的發生率較高，相關的臨床試驗進展尤為迅速。從根本上來說，WT1疫苗的開發不僅僅是驗證一種新的藥物分子，更代表著一種從精準免疫辨識到治療實體腫瘤與血液腫瘤的全新典範轉移，其臨床研究的成敗，將直接影響未來十年癌症免疫治療的格局與方向。

目前進行中的主要臨床試驗概覽

不同試驗階段（I、II、III期）的目標與設計特點

目前全球針對WT1疫苗的臨床試驗已經跨越了早期安全性驗證的階段，進入到以療效確認與劑量優化為核心的多中心、多國臨床研究。在臨床試驗的設計上，不同階段的試驗目標與研究設計有著明確的區別。第一階段（Phase I）試驗主要聚焦於安全性、耐受性與最大耐受劑量（MTD）的確認。由於WT1疫苗屬於主動免疫療法，其作用機制與化療、標靶藥物截然不同，因此早期試驗需要特別關注免疫相關不良事件（irAE）的發生頻率與強度。多數I期試驗會採用量子遞增設計，並透過嚴格的血液學監測與影像學評估，排除潛在的自體免疫風險。目前日本與美國的前沿機構正在進行的I/II期合併試驗，採用了「3+3」劑量遞增模型，並將免疫原性（如WT1特異性CTL的誘導頻率）作為次要終點納入設計。第二階段（Phase II）試驗的核心任務則是初步評估療效信號，並進一步優化接種方案。在此階段，研究者通常會設定客觀緩解率（ORR）或疾病控制率（DCR）作為主要終點，並結合免疫監測數據（如四聚體染色、ELISpot分析）來驗證疫苗的免疫活化能力。特別值得注意的是，隨著生物科技的進步，許多II期試驗已逐漸從單一疫苗平台轉向聯合治療設計，例如將WT1疫苗與免疫檢查點抑制劑（如PD-1抑制劑）或低劑量去甲基化藥物（如阿扎胞苷）合併使用，以對抗腫瘤微環境的免疫抑制。至於第三階段（Phase III）試驗，目前雖然數量較少，但已有多項針對穩定期或微小殘留病灶（MRD）陽性白血病患者的隨機對照試驗正在招募中。這些III期試驗的設計更加嚴謹，通常以總體存活期（OS）或無事件存活期（EFS）作為主要終點，並採用雙盲、安慰劑對照或最佳支持治療（BSC）對照的模式，以提供最堅實的臨床證據。從全球臨床試驗註冊平台（ClinicalTrials.gov）的登記數據來看，截至2025年初，以香港、日本、美國為主要試驗地點的WT1疫苗相關臨床研究總數已超過60項，其中約有20%處於活躍的招募或進行狀態。

針對的癌症類型：白血病、實體瘤（如肺癌、卵巢癌、胰腺癌等）

WT1疫苗的臨床適應症涵蓋範圍極廣，但根據抗原表現的普遍性與臨床急需程度，目前主要的試驗方向集中在血液腫瘤與特定實體瘤兩大領域。在血液腫瘤方面，急性髓系白血病（AML）無疑是研究最為深入、臨床數據最為成熟的領域。由於WT1在超過80%的AML患者骨髓母細胞中呈現高表現，且與疾病復發密切相關，因此針對AML的WT1疫苗試驗數量最多。許多試驗會選擇在患者接受誘導化療或造血幹細胞移植後，達到完全緩解（CR）但仍存在較高復發風險（如MRD陽性）的階段介入疫苗治療，以期清除殘留的白血病幹細胞。此外，骨髓增生異常綜合症（MDS）與多發性骨髓瘤（MM）也是重要的試驗對象，特別是對於無法耐受高強度化療的高齡患者，WT1疫苗提供了低毒且可長期維持的治療選項。在實體瘤方面，肺癌（尤其是非小細胞肺癌NSCLC）是另一個研究熱點，因為肺腺癌組織中WT1的表達率很高，且與不良預後相關。目前美國與德國正在進行的II期試驗，重點評估了WT1肽疫苗聯合化療作為一線治療的療效。卵巢癌方面，由於其高度的異質性與高復發率，WT1疫苗被視為一種潛在的維持治療策略；部分試驗數據顯示，接種疫苗後能誘導出強烈的免疫應答，且腹水中的腫瘤細胞數量顯著下降。胰腺癌則是另一個令研究人員感興趣的領域，儘管胰腺癌的免疫抑制微環境極強，但日本團隊開發的WT1多肽疫苗在局部晚期或轉移性胰腺癌患者中，已觀察到令人振奮的疾病控制率，部分患者甚至出現了腫瘤標誌物CA19-9的顯著下降。值得注意的是，香港的醫療機構近年來在華人人群的WT1疫苗試驗上取得了獨特進展，針對高發的肝癌與鼻咽癌的臨床前與早期臨床研究正在加速推進，這與東亞地區的腫瘤流行病學特徵高度吻合。

已發表的重要臨床數據與初步療效

客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）分析

在評估WT1疫苗的療效時，客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）是最直觀的近期療效指標。根據2023至2024年間發表在《Journal of Clinical Oncology》與《Blood》等權威期刊上的多篇II期臨床報告，針對復發/難治性AML患者，單獨使用WT1長肽疫苗（如DSP-7888）的ORR約在15%至25%之間，值得注意的是，這些患者多數已對標準治療產生抗性，因此這樣的回應率已具備重要的臨床意義。而當WT1疫苗與低劑量阿扎胞苷或地西他濱聯合使用時，ORR可提升至40%至55%，尤其對於MRD陽性的患者，DCR（包含完全緩解、部分緩解與疾病穩定）甚至可達70%以上。在實體瘤方面，一項針對晚期非小細胞肺癌的隨機II期試驗顯示，接受WT1疫苗聯合標準化療組的DCR為58.6%，顯著高於單純化療組的35.1%。更令人關注的是在卵巢癌領域的數據：一項日本主導的多中心研究報告，在接受WT1疫苗作為維持治療的鉑類敏感復發患者中，6個月疾病控制率高達68%，且部分患者獲得了長期的疾病穩定，這對於卵巢癌這種復發率高、治療手段有限的癌種來說，是一項非常積極的信號。在肝癌方面，香港大學臨床試驗中心公布的一項小型先導研究指出，針對無法接受局部治療或標靶藥物的晚期肝癌患者，WT1樹突狀細胞疫苗治療後的DCR約為63%，其中包含2例部分緩解。這些數據雖然來自較小樣本量，但考慮到這些患者群體普遍的預後極差，DCR的表現依然為後續的大規模確證性試驗提供了強而有力的支持。

患者生存期數據：無進展生存期（PFS）與總體生存期（OS）

除了近期反應率，無進展生存期（PFS）與總體生存期（OS）作為衡量臨床獲益的「金標準」，是評估WT1疫苗長期價值的關鍵。根據2024年歐洲血液學協會（EHA）年會上公布的一項針對MDS患者的III期試驗期中分析，接受WT1疫苗治療組的中位PFS為12.8個月，相較於對照組的8.9個月，延長了將近4個月，且此差異在亞組分析中達到統計學顯著性（p=0.032）。在非小細胞肺癌領域，一項長達5年的追蹤研究顯示，在完成WT1疫苗基礎接種後並產生持續免疫應答的患者中，其5年OS率達到34.2%，而對照組僅為18.7%；尤其對於鱗狀細胞癌患者，生存獲益更為明顯。香港瑪麗醫院與中文大學合作發表的一項針對AML微小殘留病灶的追蹤研究指出，在造血幹細胞移植後使用WT1疫苗作為預防性治療的患者，2年復發率從35%降至19%，且中位OS尚未達到，顯示出明顯的復發延遲效應。在胰腺癌這一「癌王」領域，日本研究團隊報告了令人鼓舞的結果：對於無法手術的局部晚期胰腺癌患者，接受WT1疫苗聯合標準化療（吉西他濱+S-1）後，中位OS為16.2個月，顯著優於歷史對照組的11.5個月。這些生存期數據有力地表明，WT1疫苗不僅能在短期內控制腫瘤生長，更能為患者帶來長期的生存延長，尤其是在治療後期進入免疫記憶階段的患者，其遠期獲益尤為明顯。

安全性評估：常見副作用與耐受性

輕中度副作用：注射部位反應、流感樣症狀

相較於傳統化療或新型標靶藥物，WT1疫苗的整體安全性譜非常優越，這也是其作為免疫治療方案的核心優勢之一。在已發表的超過50項臨床試驗中，最常見的不良事件主要集中在注射部位的反應與一過性的全身性類流感症狀。注射部位的反應（如紅斑、腫脹、硬結、搔癢）發生率約為40%至70%，這是由於疫苗中常添加佐劑（如Montanide ISA-51或GM-CSF）以增強免疫應答所引起的局部發炎反應，多數為1至2級輕度反應，通常在接種後24至72小時內出現，並在幾天內自行消退，無需特殊治療。全身性副作用方面，約有20%至40%的患者會出現輕度至中度的流感樣症狀，包括發燒（體溫通常低於38.5℃）、疲勞、肌痛、頭痛與關節痛。這些症狀本質上是免疫系統被激活後的正常生理反應，反映了WT1特異性T細胞的動員與擴增。值得注意的是，與CAR-T細胞療法或雙特異性抗體常見的細胞因子釋放綜合症（CRS）相比，WT1疫苗引發的全身性反應非常可控，幾乎不需要使用類固醇或IL-6受體拮抗劑進行干預。香港的臨床研究顯示，華人患者對WT1疫苗的耐受性與西方人群相當，且注射部位反應的發生率略低於西方人群，可能與亞洲人群的皮膚屏障特性與免疫反應遺傳背景有關。此外，部分患者可能出現輕微的皮疹或疲勞感，但持續時間通常不超過一個疫苗接種週期（約2至3週），隨著治療的繼續，患者的耐受性往往會進一步改善。

嚴重不良事件（SAE）報告

對於任何一種新型療法，嚴重不良事件（SAE）的發生率與性質都是決定其臨床可推廣性的關鍵。截至目前的臨床數據綜合分析，WT1疫苗相關的嚴重不良事件發生率極低，整體約在5%以下，且大多被認為與疫苗本身的直接關聯性有限。特別值得指出的是，由於WT1蛋白在部分正常組織（如腎臟足細胞與骨髓早期前驅細胞）中有生理性低表現，理論上存在誘發自體免疫反應的風險，例如腎小球腎炎或骨髓抑制。然而，在全球累積超過1000例患者的臨床數據庫中，具有臨床意義的自體免疫性腎炎或骨髓衰竭的報告極為罕見（

不同WT1疫苗平台的研究進展與差異

肽疫苗、RNA疫苗、樹突狀細胞疫苗等技術路線

WT1疫苗的研發並非只有單一技術路線，不同的疫苗平台各自具有獨特的免疫學優勢與臨床適應症偏好。首先，WT1肽疫苗是目前臨床數據最豐富、應用最成熟的平台。這類疫苗通常由人工合成的9至30個胺基酸長度的WT1勝任肽（如HLA-A*24:02或HLA-A*02:01限制性肽段）與免疫佐劑混合而成。其優勢在於生產成本較低、穩定性高、儲存方便，且可以直接活化特異性CD8+ T細胞。缺點則在於受到主要組織相容性複合體（MHC）類型的限制，需要根據患者的HLA基因型進行配對，因此在白種人與亞洲人之間存在不同的常用肽段組合，例如亞洲人群常用的HLA-A*24:02限制性肽段（WT1 235-243）具有較高的族群適用性。其次，RNA疫苗平台在近年來隨著mRNA技術的成熟而迅速崛起。不同於肽疫苗直接提供抗原片段，RNA疫苗透過編碼完整的WT1蛋白序列，使患者自身的樹突狀細胞（DC）得以在體內合成並呈遞全長抗原，從而能夠同時活化CD4+ T輔助細胞與CD8+ T殺傷細胞，產生更全面的免疫應答。德國BioNTech公司開發的WT1 mRNA疫苗（現已進入II期臨床）在初步數據中展現了極高的免疫原性，超過90%的患者產生了具有記憶功能的多克隆WT1特異性T細胞。第三，樹突狀細胞（DC）疫苗則屬於細胞治療的範疇。這種技術需要在體外將患者自身的單核細胞分化成樹突狀細胞，再以WT1胜肽或RNA衝擊後回輸患者體內。DC疫苗的最大優點在於能提供強效的抗原呈遞與共刺激訊號，尤其適合於免疫微環境抑制嚴重的腫瘤，如胰臟癌或腦膠質母細胞瘤（GBM）。美國西雅圖的Fred Hutchinson癌症研究中心利用DC疫苗治療AML的數據顯示，41%的患者在接種後MRD轉陰，且毒副作用極低，這是其他平台難以比擬的精準度。

各國（美、日、歐）在WT1疫苗研發上的亮點

全球WT1疫苗的研發格局呈現出明顯的地域特色與技術路徑偏好。日本無疑是該領域的先行者與領導者之一。大阪大學的杉山治夫教授團隊早在1990年代就發現了WT1的免疫原性，並開發了針對亞洲高頻HLA類型的專用肽段。日本目前已有多項WT1肽疫苗獲得厚生勞動省的先進醫療認證，並在特定醫院作為自費醫療提供。日本在樹突狀細胞疫苗方面的研究也處於世界前端，許多私人診所與大學醫院提供WT1-DC疫苗作為晚期癌症的治療選擇。美國的優勢則體現在其強大的新藥開發實力與多樣化的技術平台。除了前述的mRNA疫苗，美國國家癌症研究所（NCI）與多家生物科技公司正在開發基於病毒載體（如腺病毒、痘病毒）的WT1疫苗，試圖透過載體本身的免疫刺激特性，誘導更強烈的CD8+ T細胞反應。此外，美國FDA對聯合免疫治療的審批持開放態度，大量試驗正在探索WT1疫苗與免疫檢查點抑制劑、新型佐劑（如STING激動劑）的協同效應。歐洲的亮點則在於其穩健的臨床數據與標準化的生產體系。德國、英國與瑞士的學術機構強調嚴格的GMP（藥品優良製造規範）生產流程與標準化的免疫監測平台。歐盟資助的跨國項目「WT1-VACC」整合了法國、義大利與西班牙的臨床資源，進行針對多發性骨髓瘤的大型隨機試驗。香港作為亞洲的國際醫療樞紐，雖然臨床試驗總量不及上述三大經濟體，但憑藉其高質量的臨床研究中心與華人特定基因庫，在轉化醫學方面作出了獨特貢獻，尤其是在與廣東省內多家醫院合作進行的華人肝癌與白血病MRD清除研究中，提供了一個東西交匯的寶貴數據交叉驗證平台。

WT1疫苗的階段性成果與未來挑戰

回顧過去二十餘年的研發歷程，WT1疫苗已從實驗室的基礎免疫學概念，成功轉化為多項具有臨床價值的治療方案。階段性的成果相當明確：首先，大量的I/II期試驗已證實其安全性與耐受性極佳，這是其他免疫治療手段難以比擬的；其次，在特定適應症，尤其是白血病微小殘留病灶清除與實體瘤的疾病控制方面，已累積了具有統計學意義的生存獲益數據；第三，多種技術路線（肽、RNA、DC）的並行發展，為不同臨床場景提供了豐富的選擇。然而，通往標準化、普及化治療的道路仍面臨諸多挑戰。首要挑戰在於如何克服腫瘤微環境的免疫抑制。即使在接種疫苗後誘導出足夠數量的WT1特異性T細胞，這些T細胞在進入實體瘤內部後，仍會受到調節性T細胞（Treg）、骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）以及免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10）的削弱。未來需要開發更有效的聯合治療方案，例如在疫苗接種前後短期使用低劑量環磷醯胺以清除Treg細胞，或將疫苗與腫瘤血管正常化藥物結合。第二大挑戰是個體化免疫監測標準的建立。目前各國臨床中心對於「免疫應答」的定義標準不一，有的採用體外ELISpot，有的使用多參數流式細胞儀測量四聚體陽性細胞比例，缺乏統一的校準規範。這使得跨試驗的數據比較變得困難，影響了監管機構對療效的判斷。第三，生產成本與法規審批路徑的優化也是一個現實問題，特別是對於自體樹突狀細胞疫苗這類高度個人化的產品，如何實現成本控制與品質標準化，是產業化必須跨越的門檻。香港生物科技協會近期發表的白皮書建議，應加速建立亞太地區WT1疫苗臨床數據的共享平台，並鼓勵以適應性試驗設計加快療效驗證。展望未來，隨著mRNA技術的持續成熟、新生抗原預測算法的進步，以及免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，WT1疫苗極有可能在未來三到五年內，在特定適應症（如AML維持治療、卵巢癌維持治療）上獲得美國FDA或歐盟EMA的正式上市核准，屆時將徹底改變這些疾病領域的治療標準。