用於癌症治療的第三代抗體藥物偶聯物–平衡法

　　第二代ADC仍然存在的挑戰

　　第二代ADC並非沒有挑戰。值得注意的是，由於隨機耦合策略，狹窄的治療指數，有限的實體瘤穿透力和耐藥性的發展，最終ADC在藥物-抗體比率(DAR)方面的異質性繼續推動該領域的進一步發展。負載物與mAb的“傳統”化學結合是通過溶劑暴露的賴氨酸殘基(通過琥珀酰亞胺酯衍生化)或鏈間半胱氨酸殘基(馬來酰亞胺化學)發生的，在兩種情況下均導致DARs(0-8)的平均分佈為，結合偶聯位點的異質性。DAR> 4的ADC種類具有增加的聚集趨勢，對體內表徵和清除率產生負面影響肺腺癌 治療。

　　藥物接頭特性，血清穩定性和ADC在人類中的治療指標之間的關係很複雜，臨床前囓齒動物模型並不總是能反映出來。ADC接頭大致可裂解：通過細胞內穀胱甘肽(N-琥珀酰亞胺基-4- [2-吡啶基二硫基]戊酸酯[SPP]; N-琥珀酰亞胺-4- [2-吡啶基二硫代]丁酸酯[SPDB])二硫化物還原不穩定的連接子[AcBut])，或通過肽酶活性(纈氨酸-瓜氨酸二肽[VC])，且不可裂解：主要是硫醚連接子(N-琥珀酰亞胺基-4- [N-馬來酰亞胺基甲基]環己烷-1-羧酸酯[MCC])細胞內代謝產物的親水性阻止了其擴散到細胞外環境中並導致“旁觀者”的殺傷。具有不可裂解的連接子的ADC在囓齒動物中表現出更高的血清穩定性，其肝臟代謝產物的解毒能力降低，這與可裂解的連接子相比，體重減輕有所降低，這是顯而易見的。在人類中 取決於接頭的穩定性，圖片的清晰度不夠清晰，且存在不同的劑量限制毒性(DLT)，對更好的不穩定接頭的耐受性更好。另外，接頭的疏水性和間隔區長度也影響接頭的穩定性，清除率以及與多藥耐藥性轉運蛋白的相互作用第三代標靶藥。

　　有趣的是，第二代ADC的體內毒性通常不是針對靶標的。臨床毒性包括肝毒性，周圍神經病變，血小板減少症和眼毒性，ADC針對不同的靶點，但具有常見的藥物接頭設計，共有毒性，提示該藥物接頭的性質對其有貢獻。特別是，具有可裂解連接子(SPDB-DM4或VC-MMAE)的細胞可滲透性微管蛋白抑製劑經常引起周圍神經病變，而不可裂解連接子通常會觸發血液學毒性，這可能是由於劑量增加以及與造血細胞上Fcγ受體的相互作用所致。不良事件似乎是兩種類型的連接子和有效載荷所共有的，這表明持續的總體微管蛋白抑製劑暴露是決定性因素。

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